En Cthulhu: Death May Die, inspirado en los escritos de H.P. Lovecraft, tu y tus compañeros representan a los investigadores de los años 20 que en lugar de tratar de detener la llegada de los Dioses Mayores, quieren convocar a esos seres de otro mundo para poder detenerlos de forma permanente. Empiezas el juego con locura, y aunque tu objetivo a largo plazo es disparar a Cthulhu en la cara, por así decirlo, en algún momento del juego probablemente no consigas mitigar tus tiradas de dados adecuadamente y tu locura te hará hacer algo terrible - o quizás ventajoso. Es difícil saberlo con seguridad.

El juego tiene múltiples episodios, y cada uno de ellos tiene una estructura similar de dos actos, los cuales son antes y después de que invoques lo que sea que estés invocando. Si algún personaje muere antes de la invocación, el juego termina y tú pierdes; una vez que el Anciano está en el tablero, mientras uno de vosotros siga vivo, todavía tienes una oportunidad de ganar.

Los episodios son todos independientes y no dependen de que se juegue en un cierto orden o con los mismos jugadores.