En La Cosa Nostra, asumes el papel de un jefe de la mafia. Al principio, controlas un grupo de mafiosos y un par de negocios. A lo largo del juego, contratarás a nuevos gánsteres para que hagan el trabajo sucio y recojan tu dinero. Las inversiones te llevan a nuevas líneas de negocio o a posiciones de monopolio: toma el control del tráfico de drogas, los préstamos de dinero o la prostitución. Soborna a políticos y policías, invierte tu dinero en clubes nocturnos, casinos o la industria de la gestión de residuos. Para conseguir los grandes negocios, tienes que cooperar con las otras familias, pero nunca confíes en esas "amistades". Los demás aprovecharán la primera oportunidad para apuñalarte por la espalda, así que más vale que lo hagas tú primero...

Cada jugador controla cartas de gángster que sirven para ganar dinero o para atacar a otros jugadores. Las acciones se planean en secreto, se colocan boca abajo y luego se juegan por turnos. A menudo necesitas ciertas cartas de negocios para tener éxito. Si no las posees, puedes negociar tratos con los otros jugadores. Los jugadores negocian, espían, amenazan y engañan a los demás.

Cada una de las cuatro rondas aporta nuevas cartas de acción al juego, y el número de gángsters aumenta. Así, las posibilidades de acción se diversifican, los trabajos son más rentables y los ataques más poderosos. La cooperación se hace más atractiva y la traición más seductora porque, al final, el dinero es lo único que cuenta.