Lewis & Clark es un juego de mesa en el que cada jugador dirige una expedición destinada a cruzar el continente norteamericano. Su objetivo es ser el primero en llegar al Pacífico. Cada uno tiene su propio Cuerpo de Descubrimiento que será completado por los nativos americanos y los tramperos encontrados durante el viaje. Tiene que manejar inteligentemente sus personajes y también los recursos que encuentre en el camino. Cuidado, a veces la frugalidad es mejor que la abundancia.

Lewis & Clark tiene tarjetas de doble uso. Para ser activada, una tarjeta debe ser combinada con otra, que no estará disponible por un tiempo. Así, los jugadores se enfrentan a un dilema constante: jugar una carta o sacrificarla. Durante el juego, cada jugador adquiere cartas de personaje que amplían su mano, formando un equipo que le da más opciones pero que necesita ser optimizado ya que reciclará sus cartas más lentamente. Este nuevo mecanismo de "construcción de la mano" encaja perfectamente con los antecedentes históricos.

Dado que el objetivo del juego es ser el primero en la costa del Pacífico, el momento y el uso oportunista de las posiciones de los otros jugadores son cruciales.