A finales del siglo XVII, Macao - la misteriosa ciudad portuaria en la costa sur de China - es un puesto comercial portugués en el Lejano Oriente. Los jugadores asumen el papel de enérgicos y audaces aventureros. Muchas tareas y desafíos emocionantes esperan a los jugadores, ya sea como capitán, gobernador, artesano o erudito. Aquellos que eligieron el curso de acción más sabio y tienen la mejor estrategia general ganarán el mayor prestigio al final.

Macao dura doce rondas, y en cada una de ellas los jugadores seleccionan una nueva carta de una pantalla específica para esa ronda, dos de las cuales fueron reveladas al comienzo del juego y otras que sólo fueron reveladas al comienzo de la ronda. El mazo de 96 cartas incluye todo tipo de habilidades especiales, y las acciones más poderosas cuestan más recursos para ponerlas en juego.

Un jugador tira seis dados de diferente color, luego cada jugador selecciona dos de esos dados (posiblemente los mismos elegidos por sus oponentes), luego coloca cubos iguales al número y color de los dos dados en una "rueda de barco" personalizada. Por ejemplo, si un jugador elige el dado azul que muestra un 5, coloca cinco cubos azules en la posición de la rueda del barco a cinco puntos de la ronda actual. (Un jugador nunca puede reclamar más cubos que el número de rondas restantes).

Los jugadores rotan las ruedas de sus barcos en cada ronda, y luego usan los cubos disponibles en esa ronda para realizar varias acciones: activar las cartas seleccionadas en esa ronda o en rondas anteriores, comprar los barrios de la ciudad y recoger los bienes que se encuentran allí, mover el barco de ese jugador por Europa para entregar esos bienes, adquirir monedas de oro, realizar acciones especiales con la carta previamente activada, y avanzar en un registro de orden de turno.

Los jugadores ganan puntos entregando mercancías, pagando monedas de oro, usando los poderes de sus cartas y construyendo en Macao. El que tenga más puntos al final de doce rondas gana.