Miskatonic Escuela para Señoritas es el primer juego de construcción de mazos en el que puedes construir el mazo de tu oponente. Esta característica única crea una dinámica de juego totalmente diferente a la de otros juegos de construcción de mazos.
En Miskatonic Escuela para Señoritas los jugadores asumen el papel de las casas rivales de Miskatonic. Cada casa tiene un nivel saludable de cordura (20) al principio de la partida. A medida que el juego avanza, esa preciosa cordura será lentamente arrancada por el profesorado de la escuela. Para combatir los malos métodos de enseñanza de los Grandes Antiguos, los estudiantes de la casa deben unirse.
Durante tu turno, comprarás a tus nuevos amigos con puntos de amistad y utilizarás los puntos de pesadilla para enviar al profesorado a por las casas rivales. Al final, esas facultades acabarán en manos de un jugador, donde darán clase, enseñando a tus inocentes alumnos los horrores que les rodean. Esto tiene un efecto perjudicial para la cordura de tu casa.
Debido al abrumador poder de la verdad oscura, es sólo cuestión de tiempo que tu casa se vuelva completamente loca. ¡La última casa que quede con algo de cordura gana!