En Mutants, de 1 a 4 jugadores tienen que mezclar y combinar la genética para crear los guerreros definitivos y demostrar su destreza en la arena. Al dominar la arena y congelar a los Mutants más valiosos, se ganan puntos de victoria, y quien consiga más gana.
En cada ronda, los jugadores se turnan hasta que todos los jugadores hayan utilizado todas las cartas de su mano. Al final de la ronda, el jugador cuya ficha esté más cerca del espacio superior de la pista de la arena obtiene Puntos de Victoria según la pista de la ronda. El juego procede de esta manera durante cinco rondas, después de las cuales los jugadores revelan sus archivos y ganan prestigio adicional basado en el valor de congelación del Mutants que han colocado allí.
En tu turno, realizas tres pasos.
Primero, compruebas si has aplastado a la competencia. Segundo, mueves tu Mutante Activo a la izquierda o a la derecha, desencadenando la habilidad de Abandono de la carta que es reemplazada por dicho movimiento. En tercer lugar, realizas una acción de las tres siguientes:
El juego también cuenta con un modo en solitario llamado Uprising.
Ganas Uprising si derrotas al jefe. A diferencia del Mutants normal, no se gana ganando puntos. En su lugar, cada vez que ganes puntos reducirás la vida del jefe en el número de puntos ganados. Si el jefe tiene alguna vez cero (o menos) vida, ¡ganas inmediatamente!