Combinando el juego cooperativo de Pandemic, con nuevos e innovadores mecanismos, Pandemic: La caída de Roma lleva a los jugadores atrás en la historia a la época del mayor imperio del mundo: Roma. Un ejército debilitado ha dejado las fronteras abiertas a la invasión de innumerables tribus como los anglosajones, godos, vándalos y hunos. Al marchar a través del Imperio Romano, debes reclutar ejércitos, fortificar ciudades, forjar alianzas y enfrentarte a las hordas invasoras en la batalla.

No basta con defender a Roma; los jugadores deben encontrar la forma de detener las incursiones y encontrar la paz con sus pueblos vecinos. Los jugadores recogen conjuntos de cartas del mismo color para forjar una alianza con las diferentes tribus. Al hacerlo, obtienen la capacidad de usar las cartas que coinciden con la tribu para convertir a otros miembros de esa tribu en soldados romanos, fomentando su capacidad para mantener la línea contra otros invasores.

Asume papeles únicos con habilidades especiales para mejorar las posibilidades de tu equipo de protegerse contra los invasores. Trabajen juntos, usen sus habilidades sabiamente y detengan la caída de Roma!

Pandemic: La caída de Roma incluye un modo solitario en el que el jugador asume la carga de ser el emperador y manda tres papeles diferentes para intentar proteger la ciudad de las hordas invasoras. Los jugadores que quieran un juego más difícil pueden intentar el desafío "Roma Caput Mundi" añadiendo más cartas de Revolución a la baraja; también deben respetar la ley de Roma de que las legiones romanas no están permitidas en la ciudad.