Pandemic Legacy: Temporada 1 es un juego de mesa cooperativo de campaña, con un arco argumental global que se juega a través de 12-24 sesiones, dependiendo de lo bien que le vaya al grupo en el juego. Al principio, el juego comienza de forma muy similar al Pandemic básico, en el que tu equipo de especialistas en la lucha contra la enfermedad corre a contrarreloj para viajar por todo el mundo, tratando los focos de enfermedad mientras investiga las curas para cada una de las cuatro plagas antes de que se les vaya de las manos.

Durante el turno de un jugador, tienen cuatro acciones disponibles, con las que pueden viajar por el mundo de varias maneras (a veces necesitando descartar una carta), construir estructuras como estaciones de investigación, tratar enfermedades (quitando un cubo del tablero; si se han quitado todos los cubos de un color, la enfermedad ha sido erradicada), intercambiar cartas con otros jugadores, o encontrar una cura para una enfermedad (requiriendo que se descarten cinco cartas del mismo color mientras se está en una estación de investigación). Cada jugador tiene un papel único con habilidades especiales para ayudarles en estas acciones.

Después de que un jugador ha realizado sus acciones, roba dos cartas. Estas cartas pueden incluir cartas de epidemia, que colocarán nuevos cubos de enfermedad en el tablero, y pueden llevar a un brote, propagando los cubos de enfermedad aún más. Los brotes aumentan adicionalmente el nivel de pánico de una ciudad, haciendo que sea más caro viajar a esa ciudad.

Cada mes en el juego, tienes dos oportunidades para alcanzar los objetivos de ese mes. Si lo logras, ganas e inmediatamente pasas al mes siguiente. Si fallas, tienes una segunda oportunidad, con más fondos para tarjetas de eventos beneficiosos.

Durante la campaña, se introducirán nuevas reglas y componentes. Estas a veces requerirán que alteres permanentemente los componentes del juego; esto incluye escribir en las tarjetas, romper las tarjetas y colocar pegatinas permanentes en los componentes. Tus personajes pueden adquirir nuevas habilidades o efectos perjudiciales. Un personaje puede incluso perderse por completo, en cuyo caso ya no estará disponible para el juego.