Un científico loco tiene al mundo como rehén con sus aterradores inventos. Un señor de la guerra extraterrestre de una galaxia lejana trae su ilimitado ejército de extraños secuaces para conquistar el planeta. Un robot gigante desbocado corta una franja de destrucción a través de la costa, destruyendo los principales centros de población. ¿Y quién se interpondrá en su camino? Un equipo de héroes, todos con impresionantes poderes y habilidades se interponen entre el mundo y las fuerzas del mal. ¿Les ayudarás? Responde al llamado para proteger el multiverso!

Sentinels of the Multiverse es un juego de mesa de cartas cooperativo de cubierta fija con sabor a cómic. Cada jugador juega como uno de los diez héroes, contra uno de los cuatro villanos, y la batalla tiene lugar en uno de los cuatro entornos dinámicos diferentes.

Cada jugador, después de seleccionar uno de los héroes, juega una baraja de 40 cartas contra los villanos y las barajas del entorno, que "se juegan a sí mismos", requiriendo a los jugadores que pongan en juego la carta superior de la baraja apropiada en los turnos del villano y del entorno. En el turno de cada jugador, puede jugar una carta de su mano, usar una potencia impresa en una de las cartas en juego y robar una carta de su mazo. Cada ronda comienza con el turno del villano, continúa en el sentido de las agujas del reloj alrededor de la mesa, y concluye con el turno del entorno. Cada villano tiene varias ventajas, como empezar con ciertas cartas en juego, como se especifica en la carta del personaje villano. El juego continúa hasta que los héroes reducen al villano a 0 o menos HP, o hasta que el villano derrota a los héroes, ya sea a través de una condición de victoria o reduciendo todos los héroes a 0 o menos HP.