De las cenizas de la guerra, las naciones se elevan al poder en la era atómica. Cada jugador toma el control de una nación que lucha por el poder en la última parte del siglo XX. Construyen la industria, el comercio y el gobierno de su nación mediante la adquisición de recursos, la construcción de estructuras y la explotación de fuentes de energía. El precio del petróleo está subiendo, y la energía nuclear es la ola del futuro. The Manhattan Project: Energy Empire está situado en el mismo "universo" que The Manhattan Project, pero es un juego independiente, no una expansión.

La mayor amenaza en The Manhattan Project: Energy Empire no es la guerra, sino los inciertos impactos globales, que resultan de los efectos secundarios de la industrialización y la contaminación. Muchas acciones tienen un costo. Así que, a medida que las naciones se vuelven más industriosas, también aumentan la cantidad de contaminación en el medio ambiente. El uso cuidadoso de la ciencia puede mitigar los efectos dañinos de la industria, y también puede ayudar a evitar las crisis mundiales.

El Imperio de la Energía utiliza la colocación de los trabajadores, la construcción de cuadros y la mecánica de gestión de los recursos. En cada turno, un jugador puede elegir entre trabajar o generar. En un turno de trabajo, un jugador juega con un solo trabajador en el tablero principal, y luego utiliza trabajadores y energía para activar las cartas de su cuadro. Los jugadores pueden gastar energía para utilizar un espacio ocupado en el tablero principal, de modo que ningún espacio quede completamente bloqueado. En un turno de generación, los jugadores consiguen renovar su suministro de energía tirando "dados de energía" que representan la energía nuclear, el carbón, el petróleo, la solar y otras formas de energía.