Cada jugador de Twenty One recibe una hoja de puntuación diferente al comienzo del juego; cada hoja tiene cinco filas horizontales con seis dados de colores representados en cada fila, y aunque los números son idénticos en cada una de las filas de cada hoja, la disposición de los colores difiere.

Para obtener puntos, un jugador necesita llenar estos dados con números, pero tiene que llenar (o marcar) los seis dados de una fila antes de poder pasar a la siguiente fila de su hoja de puntuación; y para escribir los números en su hoja, tendrá que depender (al menos un poco) de la suerte de los dados.

En un turno, el jugador activo tira seis dados de colores que coinciden con los colores representados en cada hoja de puntuación. Deben quedarse con todos los 1 que saquen, pero pueden optar por volver a tirar todos los dados que no sean 1 dos veces. Después de la segunda tirada, todos los jugadores pueden utilizar los dados lanzados para rellenar uno o más de los dados de su hoja, pero sólo si el dado del color correspondiente muestra un valor igual o menor que el de la hoja de puntuación.

Por ejemplo, si tu fila muestra un 6 amarillo, un 5 azul, un 4 blanco, etc., y tú o el jugador activo sacáis un 3 amarillo, un 6 azul, un 4 blanco, etc., puedes optar por escribir un "3" en el espacio amarillo (ganando 3 puntos al final de la partida), pero puedes optar por no hacerlo ya que podrías conseguir hasta 6 puntos por ese espacio. No puedes escribir nada en el espacio azul ya que el dado es más alto que el número mostrado. Definitivamente quieres escribir 4 en el espacio blanco, ya que 4 es el máximo de puntos que puedes conseguir ahí. Además, como has tenido un acierto exacto, también pones una "x" en la casilla y consigues puntos extra en una fila por el número de "x" que tengas.

Si no puedes o no quieres rellenar un número, debes tachar el espacio más a la izquierda de tu fila actual, no ganando puntos por este espacio. En cuanto todos los espacios de una fila se rellenan o se tachan, empiezas la siguiente fila con la siguiente tirada de dados. El juego termina en el turno en que alguien completa la quinta fila, tras lo cual todos cuentan sus puntos para ver quién gana.