Cada primavera, la nieve derretida llena los cauces de los ríos, abriendo el camino de vuelta a casa para los salmones después de una vida nadando en los océanos.
En Upstream, cada jugador controla un banco de salmones que nadan por el Upstream para poner sus huevos en el lugar donde nacieron. Durante su viaje, se enfrentarán a hambrientos osos, feroces aves de presa y pacientes pescadores, que deberán evitar para sobrevivir. Estos no son los únicos peligros a los que deben enfrentarse los salmones, ya que en cada ronda de juego la fuerza de la corriente de agua hará que algunos trozos del río retrocedan, imposibilitando a algunos peces el camino hacia el Upstream.
El juego se desarrolla en rondas, en las que cada jugador gasta cinco puntos entre sus fichas de salmón para moverlas, ya sea nadando o saltando por el río de baldosas hexagonales. Al final de cada ronda, las piezas más bajas del río se retiran del juego, junto con las fichas de salmón que se encuentren sobre ellas, y luego se añaden tres nuevas fichas a la parte más alta del río. El juego termina cuando todos los salmones han muerto o están en el punto de desove al final del río. Los jugadores puntúan entonces, según el número y el orden de llegada de sus salmones. El jugador con más puntos gana.