La plaga de zombis ha golpeado el campus universitario local. Sólo un puñado de valientes animadores sigue luchando contra la interminable oleada de antiguos compañeros y profesores convertidos en criaturas hambrientas y descerebradas.

Zombies vs Cheerleaders es un juego asimétrico para dos jugadores en el que uno de ellos controla a las animadoras y el otro a los zombis. El objetivo de las animadoras es derrotar a todos los zombis, mientras que el objetivo de los zombis es devorar a una de las animadoras.

Las animadoras están detrás de barricadas y tienen poderosas armas hechas a mano y pueden atacar con cierta fuerza. Sin embargo, cada vez que atacan, pierden energía. Una vez que se les acaba la energía, quedan fuera de combate. Los zombis tienen dos características: fuerza y protección. Cuando son alcanzados por un ataque superior a su protección, son eliminados del juego.

En su turno, los jugadores tienen tres acciones que pueden gastar para mover su equipo o para atacar. Al matar a los jefes, las animadoras pueden obtener acciones especiales, mientras que los zombis pueden hacer lo mismo destruyendo las barricadas.

El juego utiliza ilustraciones realizadas especialmente para el juego por el equipo de diseño de la serie de cómics "Zombies vs Cheerleaders".